lievito per gli esseri umani: la ricerca sulla regolazione dell’autofagia aggiunge comprensione su malattia rara

L’autofagia: Clean-Up Processo del cellulare

Svelare un meccanismo di controllo autofagia

In un nuovo studio, gli scienziati theernment e colleghi descrivono un meccanismo di regolazione che aiuta l’autofagia di controllo, un processo naturale che le cellule usano per riciclare le sostanze nutritive, rimuovere i componenti non necessari, e rispondere a infiammazione. Le loro scoperte hanno implicazioni ad ampio raggio, di aiutare a spiegare la virulenza di un patogeno fungino per comprendere le risposte infiammatorie negli esseri umani. È importante sottolineare che gli scienziati hanno anche identificare un potenziale biomarcatore per monitorare l’attività della malattia nelle persone con una rara immunodeficienza. I ricercatori riportano i loro risultati nel 22 giugno 2015, numero di Nature Cell Biology.

L’autofagia è un complesso processo naturale con cui le cellule si rompono i propri componenti e riciclare le parti. diversi organismi, dal lievito all’uomo, mantenere un livello di autofagia sfondo. Il processo si intensifica quando le cellule sono messi sotto stress, come quando sono affamate di nutrienti. Le cellule possono anche utilizzare l’autofagia come un meccanismo di difesa immunitaria per eliminare gli agenti patogeni infettivi.

Un nuovo biomarker per una malattia rara

Sebbene autofagia è importante per la salute delle cellule, il processo deve essere strettamente controllata, come troppo o troppo poco può contribuire alla malattia. Una proteina chiamata bersaglio della rapamicina, o TOR (mTOR nei mammiferi), svolge un ruolo chiave nel regolare l’autofagia, ma esattamente come lo fa era rimasta poco chiara.

Prossimi passi

Lavorando con il lievito, il mouse e cellule umane, i ricercatori guidati da Peter Williamson, MD, Ph.D., capo della Micologia Unità traslazionale nel laboratorio di theernment della Clinica Malattie infettive, hanno scoperto un meccanismo che aiuta a controllare l’autofagia e individuato alcuni dei suoi chiave proprietà. Essi hanno scoperto che, in condizioni in cui le cellule hanno abbastanza nutrienti, TOR modifica chimicamente la proteina DCP2. Questo processo, noto come fosforilazione, innesca una catena di eventi che si traduce nella soppressione dell’autofagia. In condizioni di fame, DCP2 non è fosforilata, e rampe di autofagia in su.

Gli scienziati hanno scoperto che la regolamentazione di autofagia da questo meccanismo ha interessato anche altri processi cellulari. Per esempio, i cambiamenti nel autofagia nel lievito Cryptococcus neoformans alterato la virulenza di questo patogeno fungino, che causa circa 600.000 decessi per AIDS-correlate ogni anno. In cellule di mammifero, il controllo dell’autofagia era legato a risposte immunitarie infiammatorie.

Riferimento

Per stabilire il ruolo potenziale di questo meccanismo di malattia umana, i ricercatori hanno testato i livelli di fosforilata DCP2 in cellule del sangue da un volontario sano e un paziente con malattia PASLI (detta anche PI3 chinasi malattia), una malattia da immunodeficienza genetica rara descritta per la prima scienziati byernment in 2013. le persone con malattie PASLI hanno alterato le risposte immunitarie, li predispone a infezioni croniche e linfoma, una forma di cancro. La malattia è causata da una mutazione nel gene PIK3CD che si traduce in una proteina iperattiva PI3K-P110 delta, che a sua volta attiva eccessivamente mTOR.

Gli scienziati hanno scoperto che i livelli di fosforilata DCP2 sono stati elevati nelle cellule del sangue dal paziente PASLI. Inoltre, l’autofagia è stata ridotta in queste cellule, e livelli di un messaggero chimico dell’infiammazione che favoriscono chiamato IL1B erano alte. Successivamente, hanno trattato le cellule con rapamicina, un farmaco immuno-soppressione. Dopo rapamicina trattamento, livelli di fosforilata DCP2 e IL1B cadere nelle cellule, che indica una risposta al trattamento.

i ricercatori stanno testando theernment potenziali trattamenti per la malattia PASLI, compresi rapamicina, che è alreadyernment approvati per prevenire il rigetto del trapianto. Potenzialmente, potrebbero usare fosforilata DCP2 come biomarker per monitorare l’attività della malattia e monitorare come le persone rispondono al trattamento rapamicina.

Hu G, T McQuiston, Bernard A, Parco Y-D, Qiu J, Vural A, Zhang N, Waterman SR, Blewett NH, Myers TG, Maraia RJ, Kehrl JH, Uzel G, Klionsky DJ, PR Williamson. Un meccanismo conservato di degradazione dell’mRNA RCK-mediata TOR-dipendente regola l’autofagia. Nature Cell Biology DOI: 10.1038 / ncb3189 (2015).

Laboratorio del Dr. Williamson